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黎君君:发布-被退100万支!印度“神药”有何内幕?

  原标题:被退100万支!印度“神药”有何内幕?   来源:瞭望智库   据印度《经济时报》2月16日的报道…

  原标题:被退100万支!印度“神药”有何内幕?

  来源:瞭望智库

  据印度《经济时报》2月16日的报道,由于印度血清研究所制造的100万支阿斯利康新冠疫苗对南非本地的变异新冠病毒的效力不佳,南非政府决定将这100万支新冠疫苗退还给印度。

  而就在上个月,印度总理莫迪还宣称,印度将凭借本土生产的两种疫苗“拯救世界”。他表示:“过去,印度需要从国外进口医疗产品,但如今已经可以实现自给自足。作为世界的制药厂,印度过去一直在对所有有需要的国家提供重要的药品,未来也会继续如此。”

  2020年12月7日,印度博帕尔,志愿者进行新冠疫苗Ⅲ期试验。

  那么,“印度制药”的真相是什么?

  大家真的知道吗?

  作者 | 凯瑟琳·埃班

  译者 | 高天羽

  1

  曾经有很长一段时间,很少有人肯吃印度药,更别说赞美生产这些药物的公司了。对投入几十年时间和千百万经费开发新药的品牌制药公司来说,这些复制他们产品的印度公司比小偷好不了多少。对全世界的患者来说,“印度生产”的标签也意味着地摊品质的货色,最好不要尝试。

  然而,优素福·哈米耶德博士在幕后却付出了无人可及的努力以改变这种观念,并为比尔·克林顿的到访铺平道路。在许多年里,作为印度制药巨头西普拉有限公司的董事长,他生产出来的药物连印度本国政府都不愿购买。

  不过,哈米耶德博士的故事,连同印度当代制药产业的启航,其实都要追溯到一个世纪之前的一座灵修院——圣雄甘地创立的高僧修行所。它位于今天的艾哈迈达巴德,属于印度西部的古吉拉特邦。在那里,这位印度最受尊敬的活动家开启了将印度从英国统治下解放出来的事业。

  大约在1920年,甘地敦促所有印度人放弃一切与英国有关的东西。公务员放弃了政府职位,印度学生从英国人管理的大学退学,威尔士亲王于1921年11月访问印度时,平民都待在家里回避他。

  一个年轻而富于魅力的化学系学生赫瓦贾·阿卜杜勒·哈米耶德(Khwaja Abdul Hamied)响应了甘地的号召。他离开学校去了甘地的高僧修行所,在那里甘地吩咐他和另一名学生扎基尔·侯赛因(Zakir Husain)离开修行所,去建立一座由印度人管理的大学。侯赛因后来成为印度第三任总统。他参与创建的学校——新德里的印度国立伊斯兰大学到今天仍在运营,学校的宗旨是将印度学生培养成自己未来的主人。

  1924年,因为追随者中爆发了暴力行为,恪守非暴力宗旨的甘地暂停了活动,哈米耶德也离开印度出国留学去了。他在柏林获得了化学博士学位,还结了婚。希特勒掌权后,两人回到印度。

  1930年回国时,哈米耶德看到的是一个破落贫乏的研究环境,连能用的实验室也没有一间。印度的药物市场几乎完全被跨国公司主宰,从博姿和宝来威康到帕克·戴维斯公司。除了极少数的例外,印度人只能做做经销商。

  虽然只是个拮据的年轻人,哈米耶德却梦想能成立一间大型实验室。1935年,他终于创立了西普拉公司。

  4年后第二次世界大战爆发,甘地访问了哈米耶德的生产工厂,并在宾客留言簿上写下了“我很高兴参观这家印度企业”,他还带着一个重要目的而来。

  当时英国已经承诺让印度独立,前提是印度也要在战事中出一份力。而生产药物就是战事的一部分。当时印度军队对药物的需求激增,欧洲药厂的供应链却已崩溃。甘地悄悄地敦促哈米耶德填补这片空缺,西普拉成为奎宁和维生素B12的最大生产商,前者对抗疟疾,后者为士兵治疗贫血。

  1947年,印度取得独立。1953年,哈米耶德被任命为孟买治安官。随着他的时间越来越多地被政治占据,他的儿子优素福承担起了管理西普拉的责任。他18岁那年去剑桥大学学习化学,23岁取得了博士学位。

  1960年,优素福回到西普拉工作。他基本上是自己学会了如何制作药片和注射剂。他还革新了药物基本部件——有效成分的工艺。这些成分往往是分开生产的,再卖给别的药企,然后那些药企会加入名为“辅料”的成分,做成成药。

  在他的领导下,西普拉最终成为印度最大的原料药生产商之一。印度当时施行的还是过时的1911年的英国专利法规,药价比欧洲还昂贵。根据这些法律,大多数印度药企都被禁止开发新药。

  1961年,他参与成立了印度制药商协会(缩写IDMA),开始修订印度过时的专利法规,总理英迪拉·甘地对此极为赞赏。1981年,她在世卫组织的会议上说:“我心目中拥有良好秩序的世界,是一个医学发现不受专利庇护的世界,在那个世界,谁也不能靠生死大事牟取暴利。”

  1970年,新的《印度专利法》规定复制一种已有的分子是合法的,但复制这种分子的生产过程则是非法的。印度的化学家获得了重新制造现有药物的自由,只要他们能够更改配方步骤。这部法律在印度的仿制药生产商和跨国品牌药公司之间激起了强烈对抗,许多大公司就此退出了印度市场。

  随着新专利法生效,印度制药业的黄金时代开始了。印度人成了逆向工程的巧匠,印度公司不仅供应本国市场,还将产品出口到了非洲、拉丁美洲、中东和东南亚。

  2

  和西普拉相比,兰伯西是在一套截然不同的价值观中成长起来的。

  不同于哈米耶德,巴伊·莫汉·辛格(Bhai Mohan Singh)是一个精通所谓“许可证制度”的老手。那是一套陈旧的商业体制,由政府确定所有配额、分发所有执照和许可证。在这套体制下经商,你必须结识高层人脉,撒出去大把卢比,不仅是为了自己争得许可证,也是为了阻止竞争对手获得许可证。

  1917年,巴伊·莫汉出生在旁遮普一个富裕的锡克教家庭,父亲是一位建筑业巨头。依靠基础设施建设,辛格家族成为旁遮普最富裕的家族之一。

  1946年父亲退休,将大部分资产都转移到巴伊·莫汉名下,靠着这笔意外之财,他成立了一家名为“巴伊交易融资私营有限公司”?的金融企业,开始向许多企业提供贷款。其中一家是做药物经销的小企业,名叫“兰伯西有限公司”。

  巴伊·莫汉的两个堂兄弟,兰吉特(Ranjit)和顾伯西(Gurbax)在1937年创立了兰伯西公司(公司名就是两人名字的合成)。他们的目标不大,只想在印度经销外国药物。1952年,顾伯西还不上最初的贷款,巴伊·莫汉于是收购了公司,留下顾伯西做董事长(因为他对药物买卖非常熟悉),新公司于1961年注册成立。巴伊·莫汉有三个儿子,帕温德就是其中之一。日后他将会把兰伯西称为自己的第四个儿子。

  在巴伊·莫汉的众多资产中,兰伯西并不算贵重。那时候,大部分印度药企的名声都取决于它们经销的外国药物的名声。兰伯西经销的主要是日本药,在当时评价很低,公司的名望因而很差。

  而且,对许可证制度的熟悉并没有帮助他建立一家领先的制药企业。兰伯西没有什么明确的使命或者愿景。它也没有能力生产自己的产品。它是有一家工厂,只能将从别处买来的原料制成药片和胶囊。

  有两件事为公司开辟了未来的道路。

  1968年,兰伯西取得了制药领域的第一次成功,公司仿制了罗氏公司的安定,取名“Calmpose”,并用19世纪诗人迦利布(Ghlib)的一句名言作为宣传语:“既然死期已经注定,我为什么还整夜睡不着呢?”Calmpose成为印度的第一个“超级品牌”。

  意义更为重大的一件事是巴伊·莫汉的长子——帕温德的归来。1967年,他从美国位于安娜堡的密歇根大学获得药学博士学位归来,立刻加入了兰伯西公司,他带回了技能和认真追求目标的精神。

  和父亲不同,帕温德认为兰伯西必须取得独立。如果公司不能自主生产有效成分并且开展研究,它就无法掌握自身的命运或自家产品的品质。而生产有效成分和开展研究都需要投入大量资本。为了获得资金,帕温德在1973年推动了公司上市。

  虽然帕温德设想将兰伯西塑造成一家全球企业,但世界其他地方对印度的医药仍不看好。美国是全世界规模最大、利润最高的市场,也是监管最谨慎、最难进入的市场。虽然印度已经在向美国的药企出售有效成分,但成品药就完全是另一回事了。

  不过,也有一些美国人更清楚地看见了未来——帕温德也和他们结成了盟友。

  其中一位,名叫阿格尼丝·瓦里斯(Agnes Varis),是精细化学品进口商。1970年,40岁的她成立了自己的公司——阿格瓦化学公司,为外国的生产商代理出售药物成分。她的公司赚了数百万美元,她也成为民主党的重要捐款人,和克林顿夫妇是彼此直呼其名的交情。凭借她的药物知识和高级人脉,瓦里斯帮兰伯西求得了在美国销售成品药的机会。

  回到印度,随着公司的扩张,巴伊·莫汉也在努力维持着家庭的和平。1989年,72岁的巴伊·莫汉将产业分给了三个儿子。长子帕温德得到了兰伯西的全部股份,出任兰伯西总经理的他事业蒸蒸日上。

  1991年,印度对经济做了自由化改革,废弃了配额和许可证制度,各经济部门完全向外国投资开放。帕温德更加集中精力推行海外扩张。1995年,兰伯西成为第一家获美国药监局批准为美国市场生产产品的印度药企。到这时,兰伯西的销量已经有五分之四来自海外了。

  3

  一种品牌药无论生产过程多么复杂、多么困难,都一定有配方可循,比如,混合15分钟,造粒,喷雾,直至原料含水量达到4%,然后再混合30分钟。而生产仿制药却要求想出另外一套配方,速度最好更快,但要产生同样的结果。这种逆向工程就是由有机合成研究员完成的。

  其中拉吉夫·马立克就是一位佼佼者。他早年在旁遮普的几家实验室学习,拥有60多项逆向工程的专利。在兰伯西工作的17年间,他一路升到了配方开发和法规事务主任的职位。他还是一个熟悉实验室灾难的老手,比如兰伯西的抗痤疮药物Sotret失去功效时就找了他来。

  比如,一个有着八个步骤的化学合成过程,用A-B-C-D-E-F-G代表,但要将其改造成G-C-B-F,绝不是简单的任务。新配方产生的结果必须能经受监管者的检验和专利律师的非难。马立克的工作是解决令其他人无计可施的难题。

  2003年,马立克离开兰伯西时,正逢美国政府依靠印度公司为非洲生产低价药物。这带来了一个显著的变化:印度公司开始进入美国市场,美国公司也开始将业务扩展到印度,在这个充满活力的全球市场,马立克的特殊技能得到了重用。

  离开兰伯西两年半之后,马立克成为矩阵实验室的首席运营官,这是一家位于海得拉巴的药企,由一位印度实业家创立。兰伯西的几个同事跟他一起去了。他们一起将矩阵实验室建设成了世界第二大药物有效成分生产商,公司特别专注于生产总统防艾计划支持购买的抗艾滋病药物。

  在矩阵实验室,马立克在一套新的生态系统中登上了顶端,而创造这套系统的,正是西普拉的优素福·哈米耶德博士对世界许下的承诺:印度公司能以低廉的价格大量生产有效药物,同时又遵循西方监管机构要求的所有良好生产规范。

  至于印度公司如何才能实现这样的壮举,印度科学界的著名推广者拉古纳特·阿南特·马舍尔卡(Raghunath Anant Mashelkar)博士提出一个理论:因为高超的工程技艺和贫困的生活经验,印度的科学家们很擅长反思老旧的程序,并将之改造得更为高效。由于印度人资源极少,他们学会了“用聪明的方法做事”,以更低的成本为更多人创造更大的利益。

  一些人仍把印度制药公司看作底栖动物,靠别人辛勤研究和创造中剩下的东西生存。但是马舍尔卡表示,“廉价”未必代表“低劣”,它往往意味着“更好”。

  在矩阵实验室里,马立克的优异成果脱颖而出。没过多久,就有西方人来拜访了。

  4

  阿巴拉契亚山下的仿制药公司迈兰实验室是家彻头彻尾的美国企业。公司的总厂位于西弗吉尼亚州的摩根敦,占地22英亩,是世界上最大的药厂之一。

  由于其规模和重要性,美国药监局几乎随时有人到访美国药监局的调查员会攀在梯子上,戴着白手套,用手指摸生产设备的顶部。按规定工厂内的所有表面均不得沾灰尘。如果那只戴着手套的手指“依然是白色”,公司的高管们就会松一口气。

  工厂对技术员的要求是密切关注细节。员工在入职前要观看一段15分钟的录像(内容与制药无关),然后回答他们看见了什么:最先出现了什么?接着又出现了什么?

  任何一个负责任的制药商都要尽量降低风险。但是在2005年年底,迈兰的CEO罗伯特·考里(Robert Coury)却面临着一个超乎常规的局面:迈兰的市场份额正在被印度制药公司夺走,那些公司自己能生产有效成分,运营成本也极低。与他们相比,迈兰还要从中国和印度的供应商那里进口成分。迈兰在价格上不是他们的对手——除非和他们联手走向全球。

  考里去找了迈兰的一家成分供应商——矩阵实验室。

  2005年12月,协议敲定,迈兰将成为第一家收购印度上市公司的美国企业。交易在2007年1月完成时,迈兰拥有了全球平台。

  不过迈兰在这次收购中的最大收获也许还是拉吉夫·马立克本人,他从兰伯西带来了几个经验丰富的团队成员,开始出任迈兰的执行副总裁,负责全球技术运营。

  公司里的印度人和美国人都喜欢说,矩阵和迈兰融合得天衣无缝。然而,两支团队毕竟还是有差别的,就像孕育他们的两个世界一样。

  在印度,仿制药公司是明星企业,股价每有波动,商业报刊就会连篇累牍地报道。而在美国,仿制药公司就少有人知了。当马立克终于在匹兹堡的一个医生社区里住下时,他惊讶地发现:“谁也没听说过迈兰。”

  不过,马立克的旧雇主和新东家之间还有一个重要差异,那就是对于品质的态度。

  从理论上说,所有为监管严格的市场生产药物的公司都要在一个成本、速度和品质构成的三角框架内运作。在这三者中,品质应该是一个固定点,对它的要求由法规设定。生产过程必须透明、可以重复、可以追查,不能有例外或者偏差。

  而仿制药的生产商承担着巨大压力,他们要降低成本、加快开发过程,以便第一个申请到许可证,因而面临着几个核心问题:生产成本可以砍到多低?在品质不受影响的前提下,生产过程又可以提高到多快?

  一些业内人士说,要在美国这样监管严格的市场上遵循良好生产规范,成本会增加25%左右。这就会使公司面临艰难的抉择。最核心的问题还是仿制药的商业模式本身。如果今天还是14美元一片的品牌药到明天就变成了4美分,你还怎么保持品质?马立克自己也承认,这种格局“不会鼓励你在保持生产品质上投资”。

  在这样的冲突面前,公司文化就变得很重要了。

  迈兰会议室里的海报强调的是:“你会发现品质在迈兰不仅是一句口号,更是人人关心的事业。”迈兰花了很大的力气维护其重品质、重透明的形象,以至于后来它在宾州的卡农斯堡建造了一座装着玻璃外墙的总部大楼,公司高管的名片也做成了半透明的。

  在迈兰,马立克的工作一如既往:绕过实验室的重重障碍;迅速提交申请,保持申请不断;确保获得全世界最严格的监管机构的认可。只不过这些工作全是在一家美国公司装着玻璃外墙的总部中进行的,这家公司对于持续的监管早有准备,也早已习惯了。

  5

  患者往往认为,他们服用的仿制药和品牌药完全相同,部分原因是他们想象的是一个简单而友善的过程:在一种药物专利过期之后,品牌药公司就会交出配方,接着仿制药公司就会生产出同样的药物,但成本只有一个零头,因为它不必再在研究或营销上花钱了。

  印度新德里一家销售仿制药的药店。

  但实际上,从着手开发仿制药的那一刻起,仿制药公司就开始了一场事关法律、科学和监管的战役。大多数时候,他们的产品进入市场时,得到的不是品牌药公司的帮助,而是阻挠。

  美国药监局局长司各特·戈特利布曾恼怒地指出,品牌药公司常常诉诸“鬼把戏”和“欺骗策略”来拖住仿制药的竞争。他们会为自家的药物竖起一圈专利堡垒,有时还会为每一个生产步骤申请专利——就连缓释技术也不放过,如果有的话。他们可能对药物稍做修改,然后宣称那是一种新药,并在专利上增加几年,这种做法被称为“常青策略”。仿制药生产商需要品牌药的样品才能对它们做研究和分解,但是品牌药公司经常扣住样品不卖。

  要想成功推出产品,仿制药公司就必须沿着这条障碍赛道反向行进。

  仿制药公司一旦锁定一种分子,公司的科学家也弄清了它在人体内发挥功效的原理,公司的律师便会开始调查它在法律上受到多大程度的保护。

  接下来的事就在实验室中进行:合成、开发药物的有效成分。单是这个过程就可能要经过几年的反复尝试。如果成功,成品仿制药还要采用和品牌药相同的剂型,如药丸、胶囊、药片或注射剂。制作剂型需要被称为“辅料”的额外原料,辅料可以和品牌药不同,但这同样可能惹上官司。

  接着就是检测了。在实验室中,研究者通过体外检测复制体内的环境。比如在溶解检测中,药物被放进烧杯——杯中的东西模拟的就是胃部的环境,以观察药物如何在胃中分解。但一些最重要的检测都是在体内进行的,也就是在人身上检测药物。

  品牌药公司必须在数以千计的患者身上检测新药,才能证明它们的安全性和功效。而仿制药公司只要证明他们的药物能在人体内起到和品牌药类似的效果就行。

  为此,他们也必须在几十名健康的志愿者身上试验,并绘出药物在他们体内的浓度分布图。试验结果会生成一张坐标图,其中包含那条最重要的生物等效性曲线。坐标的横轴反映的是药物在血液中的达峰时间(Tmax),纵轴反映药物在血液中的峰值浓度(Cmax)。这两根轴线之间是曲线下面积(AUC)。检测结果只有落在那块面积之内,才可以算是生物等效的。

  每个批次的药物都有差异。即使是在同一间实验室的相同条件下生产的品牌药,不同的批次生产出来的也有所不同。

  因此在1992年,美国药监局提出了一个复杂的统计学公式,将“生物等效性”定义为一个范围:仿制药在血液中的浓度不能低于品牌药浓度的80%,也不能高于它的125%。但这个公式还要求各公司对自家的检测设置90%置信区间,确保落在指定范围之外的样本不到20%,同时绝大多数样本都落在离创新产品更近的范围之内。

  在做出有效成分、选定额外成分并开展主要的实验室以及临床试验之后,还要将配方转移到生产车间,看它能否以商业规模生产。

  随着生产规模的扩大,生产过程也变得更难控制。只要有什么步骤可能出错,它就一定会出错。尽责的生产商会尽量杜绝旧的灾难,预防新的。但因为生产车间是由人操作的,系统总会发生故障,无论它们设计得多么完善。

  比如,美国强生的一种抗癫痫药物,原本好好的,被公司放到木头托盘上后就出了问题,可能是托盘中的溶液渗进了药里。

  在迈兰位于摩根敦的工厂,一个实验室技术员给另一名技术员留了张便条,说他得去“搞一搞”设备上的软管,让它正常工作。如果当时有美国药监局的调查员看到这张便条,他会怀疑“搞一搞”指的不是一种原始的解决问题的方法,而是作假的手段,很可能就此让工厂关闭。

  要消除这样的变数,唯一的办法就是让工厂严格遵守良好生产规范,并对每一个制药步骤进行实时记录。由此生成的数据可以作为蓝图,用来发现并修正不可避免的错误,这也是美国药监局的调查员会仔细检查的过程。那么,公司在自我检查的时候有多彻底,多仔细?

  面对这些难题时,马立克证明了自己不仅是一位配方奇才,还很擅长重塑自身。

  在迈兰,他很快升到了首席运营官的位子。马立克负责的印度业务不断扩张,印度很快会拥有公司40家全球工厂中的25家以及3万名员工中超过半数的人。他将公司的发展方向转向印度,并在摩根敦与海得拉巴的研发团队之间创造了竞争关系。在不到三年的时间里,迈兰向美国药监局提交的新药申请就增长了两倍,获批的申请也翻了一番。

  他的快速升迁似乎证明,他已经用聪明才智熟练地平衡了成本、品质和速度之间的张力,就像创新专家马舍尔卡所说的那样。

  不过马舍尔卡也点出了一个重要的区别:在印度,不能把“聪明”的做事方法和印度人所谓的“Jugaad”(随机应变)相混淆,后者指的是通过伦理上可疑的捷径,以最快的速度达成向往的目标。马舍尔卡在他位于浦那市国家化学实验室的办公室里对一名来访者表示,这个词的言下之意是牺牲品质,这是应该完全“摒弃”的做法。

  一位仿制药公司的高管曾说,监管机构对仿制药公司的要求和这些企业的实际行为之间隔着一道深渊。为了将成本降至最低、利润增至最大,这些企业会规避监管,诉诸欺骗。它们操纵检测以取得正面结果,隐瞒、篡改数据以掩盖形迹。这些企业在没有必要安全保障的情况下生产低成本的药物,然后将这些药物销售到监管严格、价格较高的西方市场,由此获得巨额利润。

  但正如一位美国药监局的顾问所说,仿制药卖到消费者手上确实“只要很少的几美元”,然而“其代价或许是其他一些难以估价的原则的沦丧”。

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  责任编辑:武晓东 SN241

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